奥希替尼耐药后 哪种方案获益更大？

本研究是一项回顾性的多中心队列研究，在荷兰的两个三级癌症中心进行：在Erasmus MC癌症研究所，纳入2015年1月1日至2021年7月20日期间的患者；在荷兰癌症研究所，纳入了2018年1月1日至2021年7月20日之间的患者。数据截止日期为2023年2月13日。

所有患者均为接受EGFR-TKI治疗并随后接受含紫杉醇或培美曲塞化疗方案的晚期EGFR突变NSCLC患者，所有的化疗方案都符合纳入标准。EGFR-TKI后给予的化疗方案作为“一线队列”。在其他医疗中心接受EGFR-TKI后接受一线化疗的患者被排除在一线队列之外，但仍有资格进入“整个队列”。在化疗期间继续使用奥希替尼的患者仍然符合条件。

主要终点是所有一线化疗方案的PFS，次要终点是一线化疗队列中的OS，整个队列的客观缓解率(ORR)。

最终确定135例符合纳入条件的患者，其中96例(71.1%)之前接受过奥希替尼(n = 8)或第一代或第二代EGFR-TKI (n = 88)治疗。33名患者接受了不止一种化疗，这导致在EGFR-TKIs进展后，共确定了171种培美曲塞或紫杉醇化疗方案(图1)。已确定方案的详细信息汇总于图1，包括铂类+培美曲塞（PP）、卡铂+紫杉醇+阿替利珠单抗（CPBA）、紫杉醇+贝伐珠单抗（PB）、卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗（CPB）。

图1

在数据截止时，一线队列的中位随访时间为48.4个月(95% CI 31.5-65.4)，有105例进展事件和93例死亡。因毒性而停药的比例在PB组中最高(41.6%)，其次是PP组(21.1%)和CPBA组(12.5%)。在CPB队列中，没有患者因毒性而停止治疗。

一线队列的中位PFS (mPFS)为5.4个月(95% CI 4.7-6.1)，不同类型的EGFR突变(p = 0.59)或合并或不合并TP53突变(p = 0.11)之间没有差异。不同一线化疗方案间PFS差异无统计学意义(p = 0.50)。不同的一线化疗方案显示，PP的mPFS为5.2个月(95% CI 4.5-5.9)， CPBA为5.9个月(95% CI 3.8-8.0)， PB为3.3个月(95% CI 0.0-6.9)， CPB为2.8个月(95% CI N/E - N/E)(图2A)。随后对独立于治疗线的每个方案队列分别进行PFS分析，显示PP的mPFS为4.9个月(95% CI 4.4-5.4)， CPBA为5.8个月(95% CI 5.1-6.5)， PB为4.9个月(95% CI 3.2-6.7)， CPB为2.8个月(95% CI 0.0-7.1)。在一线队列的中枢神经系统转移患者中，PP(4.8个月[95% CI 2.3-7.3])和CPBA(3.8个月[95% CI 0.5-7.5])的mPFS相似(p = 0.67)。

在一线化疗队列中，中位生存期(mOS)为15.3个月(95% CI 11.6-18.9)， PP和CPBA治疗组最长生存期分别为15.4个月(95% CI 11.8-19.0)和11.1个月(95% CI 3.4-18.8)。PB组的mOS为5.3个月(95% CI 0.0-20.2)， CPB组的mOS为8.4个月(95% CI 0.0-18.4)(图2B)。化疗方案间mOS无显著差异(p = 0.85)。在中枢神经系统转移患者中，PP组的mOS时间长于CPBA组(11.8个月[95% 7.5-16.1]比8.7个月(95% CI 6.9-10.4])，但差异无统计学意义(p = 0.08)。

图2

不同一线方案的ORR和DCR无显著差异(分别为p = 0.27和p = 0.59)。在整个队列中，治疗方案之间的ORR差异显著(p = 0.02)， PP的ORR较差(40.0% [95% CI 30.1-50.6])，但DCR无差异(p = 0.26)。

图3

PB队列中的大多数患者(88.9%)在二线或更晚的治疗中接受了该方案，中位PFS为4.9个月(95% CI 3.3-6.6)。有9例患者在PP治疗中表现出最佳的总体缓解，随后接受了PB治疗。在这些病例中，有7例(77.8%)通过PB方案实现了疾病控制:1例患者病情稳定，PFS为8.2个月，6例患者部分缓解，PFS为3.2-8.3个月。

该研究表明，在EGFR-TKI治疗进展后接受化疗的EGFR突变NSCLC患者在现实环境中就PFS和OS而言具有实质性的益处。我们发现EGFR-TKI耐药后一线化疗的mPFS为5.4个月，不同化疗队列的mPFS为2.8至5.9个月。在生存或肿瘤反应方面，我们没有观察到一种特定一线方案优势的证据。然而，在一线接受CPB或PB治疗的患者数量太少，无法得出关于这些方案在EGFR-TKI失败后一线疗效的明确结论。对于后续的化疗方案，PB方案似乎确实是一种有效的治疗选择，因为在我们的队列中，大多数接受PB的患者将其作为第二或更晚的化疗方案，mPFS为4.9个月。这与ULTIMATE试验中未选择的NSCLC人群报道的5.4个月的mPFS相当。

接下来，我们发现一线队列的中位OS为15.3个月。这强调了在EGFR-TKI进展后，化疗形式的非选择治疗仍然是一个重要的治疗选择，因为它提供了实质性的生存益处。事实上，大多数队列患者在接受化疗后接受了后续的全身治疗，进一步说明了这一点。这也允许在选定病例化疗后使用EGFR-TKI进行潜在的再治疗。

其他四组也回顾性研究了不同系统性细胞毒方案对EGFR-TKI进展后EGFR突变的NSCLC患者的疗效。中国的一项两中心队列研究中比较了化疗抗血管生成和化疗免疫治疗，发现了相似的mPFS (p = 0.552)，但未报告OS。然而，这些方案的确切成分并没有具体说明，而且作者指出，处方药物缺乏一致性。此外，作者只纳入了至少有一项反应评估的患者，从而排除了研究中临床迅速恶化的患者。此前曾报道单独化疗和化疗联合帕博丽珠单抗或贝伐单抗的治疗持续时间相似。然而，在调整基线ECOG PS和脑转移时，接受化疗-帕博丽珠单抗的患者的OS明显比其他方案更差。相反，一项比较了单独化疗与化疗加帕博丽珠单抗疗效的研究发现，加用帕博丽珠单抗与改善PFS(风险比(HR) 0.64 [95% CI 0.46-0.89]， p = 0.0076)和OS (HR 0.49 [95% CI 0.31-0.75]， p = 0.0052)相关。最后，Itchins等人在澳大利亚预处理人群中进行IMpower150试验后研究了CPBA方案。在他们的队列中，包括72例EGFR突变患者，其中64例有致敏突变。他们发现治疗失败的中位时间(TTTF)为5.2个月，最大生存期为10.5个月。然而，EGFR-TKI预处理亚组的TTTF未见报道。此外，42%的队列患者接受了卡铂/培美曲塞治疗，而不是卡铂/紫杉醇，在一半的病例中，使用的化疗剂量低于IMpower150试验。

ORIENT-31 是全球首个前瞻性、随机、双盲的 3 期研究，基于该研究，2023年5月9日，药监局官网显示，信达生物PD-1抑制剂信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）新适应症的上市申请获得批准。本次获批的适应症为联合达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）以及化疗用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。

总之，局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者在接受EGFR-TKI治疗后，在化疗治疗时，PFS和OS获益，特别是一线治疗铂/培美曲塞或卡铂/紫杉醇/贝伐单抗/阿替利珠单抗。紫杉醇/贝伐单抗方案在进一步的治疗中显示出可观的PFS，包括铂-培美曲塞治疗难治的患者，为已经接受化疗的患者提供了该方案的基本原理。 

参考来源：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169500223007869