司美格鲁肽新作用！NEJM：非糖尿病患者中有效减重9.39%，还能使该病风险降20%！但要注意......

“不节食不运动，轻轻松松瘦20斤，每周仅注射一次”，这样的宣传语怎能让人不心动？于是乎，司美格鲁肽成为了众多减肥人士梦寐以求的神药，甚至多国陷入了供应短缺的状态。

“网红”司美格鲁肽究竟有多神？

最初，司美格鲁肽被批准用于降血糖。作为新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，司美格鲁肽能有效地抑制胰高血糖素的释放，从而间接发挥降低血糖的作用。

该药物的一大优点在于：体内半衰期在1周左右，因此能实现一周给药一次。凭此，“一周打一次”的司美格鲁肽迅速取代了上一代降糖药，并于2021年4月在我国上市。

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事实上，司美格鲁肽能“跨界”减肥的原理并不复杂，或者说其控制体重的作用算是“顺带”——因其能够模拟胰高血糖素的作用，增加了人体对胰岛素的敏感性；在此基础上，饭后的饱腹感提升了，胃排空的速率减慢了，自然能够减少饥饿感、热量摄入以及体重。

当然，司美格鲁肽之所以能被称为“神药”，不只是因其在糖尿病领域“大放光彩”，还在降低癌症风险、缓解阿尔茨海默症和帕金森等神经退行性疾病、改善心衰患者预后等方面“开花结果”。

在近期举行的2023年美国心脏协会（AHA）年会上，研究人员公布了司美格鲁肽的新作用：可降低非糖尿病患者的不良心血管事件发生风险。

该研究对超1.7万名患者进行了平均39.8个月的随访后发现，每周皮下注射2.4mg的司美格鲁肽能使心血管原因诱发的死亡风险降低20%，同时还能使患者有效减重9.39%。

也就是说，在非糖尿病但合并心血管疾病的超重或肥胖患者中，司美格鲁肽兼有减肥和护心两大作用！该重磅研究发表在NEJM上。

doi: 10.1056/NEJMoa2307563

在这项随机双盲临床SELECT试验中，研究者从41个国家的804个临床地点收集到17604名心血管疾病患者。其中，心血管疾病包括了心肌梗死、中风或有症状的外周动脉疾病。但值得一提的是，这些患者均没有糖尿病。

按照1:1的比例，参与者被随机分配到试验组或对照组，每周一次接受2.4mg的司美格鲁肽或者安慰剂。接受司美格鲁肽的最初剂量为0.24mg/周，剂量每4周增加一次（0.5-1.0-1.7-2.4mg/周），直到16周后达到目标剂量。

平均随访34.2个月后，在接受司美格鲁肽治疗的8803名患者中，累积记录到569名出现了主要心血管不良事件（包括死于心血管原因、非致命心肌梗死或非致命中风），占比为6.5%；而在对照组中有701例发生了心血管不良事件，该比例远高于前者。

对比来看，与接受安慰剂的对照组相比，接受司美格鲁肽治疗后的患者出现主要心血管不良事件的风险降低了20%。

风险变化图

除了心血管事件得到了改善后，使用司美格鲁肽还带来了附加效果：减重——在接受治疗的104周内，试验组的体重平均降低了9.39%。

不过需要注意的是，使用司美格鲁肽也存在一定的不良反应。具体来说，试验组发生胃肠功能紊乱的比例更高，约达到了10.0%；另外胆囊相关功能紊乱的比例也有所升高，升高至2.8%左右。

次要结果的变化情况

司美格鲁肽改善心血管健康的原因也很好理解：司美格鲁肽能够减少身体内过多的异常脂肪，从而改善肥胖相关的全身促炎以及促血栓的环境。

不仅如此，司美格鲁肽的使用之下，随着体重和BMI的降低，患者的葡萄糖水平和心血管风险因素得到了改善，减少了动脉粥样硬化和导致心肌功能障碍的异位脂肪组织库。

综上所述，与对照组相比，每周注射2.4mg司美格鲁肽能有效降低20%的心血管疾病风险。因此，无论是否患有糖尿病，超重或肥胖的心血管疾病患者都可以提前启动司美格鲁肽治疗，预防不良心血管疾病患病风险以及死亡情况。

竟有如此好药？难道可以没事来一片？但“是药三分毒”的俗语并非空穴来风，司美格鲁肽也有不完美之处。

来自哥伦比亚大学医学院的研究人员在JAMA上发表的研究却给了大众“当头一棒”！包括司美格鲁肽在内的GLP-1激动剂恐存在一定的不良反应，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病的风险增加有关。

因此，想要使用司美格鲁肽进行减肥的读者，还应当考虑到该药物的副作用，提前权衡利弊。

doi:10.1001/jama.2023.19574

研究者从大型健康声明数据库PharMetrics Plus（2006-2020年）的1600万患者中收集到使用2种主要的GLP-1激动剂进行减肥的参与者，包括4144名使用利拉鲁肽（liraglutide）和613名使用司美格鲁肽（semaglutide）。

另外，还纳入了对照组——收集了使用与GLP-1激动剂无关的减肥药安非他酮+纳曲酮的654名参与者，比较其与上述两种GLP-1激动剂造成的不良反应的差别。

研究者观察了参与者从首次使用处方药物到首次发生上述胃肠道疾病过程中的情况，并对他们进行随访。其中，胃肠道不良反应包括了胆道疾病（比如胆囊炎、胆结石和胆总管结石）、胰腺炎（包括胆结石性胰腺炎）、肠梗阻或胃痉挛。

使用者的基础特征

结果显示，与使用安非他酮+纳曲酮药物进行减肥的相比，两种GLP-1激动剂司美格鲁肽和利拉鲁肽诱发的4种副作用发病率均更高。

具体来说，使用安非他酮+纳曲酮后，胰腺炎的发病率（每1000人·年）为1.0，而司美格鲁肽和利拉鲁肽诱导的疾病发生率分别为4.6和7.9，远高于前者；胃痉挛的发病情况也与之类似，使用司美格鲁肽减肥后的胃痉挛发生率为9.1，利拉鲁肽为7.3，而对照组安非他酮+纳曲酮所致的发生率仅为3.1。

在调整了混杂因素之后，与安非他酮+纳曲酮相比，使用GLP-1激动剂之后的胰腺炎发生风险显著增加9.09倍，肠梗阻的风险增加4.22倍，以及胃轻瘫的风险增加3.67倍。但与胆道疾病风险增加无关。

GLP-1激动剂与安非他酮-纳曲酮使用者的胃肠道疾病发生风险

研究者提示，随着司美格鲁肽等药物的“一炮而红”，使用其减肥的人群也在不断壮大。这项研究给正在考虑用司美格鲁肽来减肥的患者提了个醒，“神药”并非百利而无一害，还是要警惕上述副作用的发生。毕竟不同于糖尿病患者，仅是用于减肥的话，若是健康损害超过了益处便得不偿失了。

此前，FDA通报的最常见胃肠道不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等等，更有甚者可能会出现肠梗阻、胃轻瘫等更为严重的疾病。

JAMA上刊登的另一项研究也对司美格鲁肽的副作用进行了报道，结果显示，使用司美格鲁肽治疗组出现胃肠道副作用的概率高达84.1%。

截至目前，司美格鲁肽尚未作为减重药物在我国获批使用，因此该用法为超说明书用药的行为。所以，有减肥需求的人还是稳一手，不要擅作主张地用药，造成身体损害就得不偿失了。

参考资料：

[1]Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lingvay I, Oral TK, Michelsen MM, Plutzky J, Tornøe CW, Ryan DH; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Nov 11. doi: 10.1056/NEJMoa2307563. Epub ahead of print. PMID: 37952131

[2]Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. Published online October 05, 2023. doi:10.1001/jama.2023.19574