Blood：UAE抑制剂有望克服多发性骨髓瘤素来已久的耐药性！
2019-02-09 MedSci MedSci原创
中心点：在骨髓瘤模型中，用TAK-243抑制泛素活化酶可诱导内质网应激反应以及细胞凋亡。摘要：三种蛋白酶体抑制剂已通过监管部门批准用于治疗多种多发性骨髓瘤，但耐药性是一个很大的问题；因此，研究人员猜测阻断泛素-蛋白酶体信号通路的上游，是否可克服耐药性。E1泛素化激活酶（UAE）引起了Junling Zhuang等人的注意，其针对UAE的特异性抑制剂TAK-243的疗效和安全性开展研究。结果发现TA
中心点：
在骨髓瘤模型中，用TAK-243抑制泛素活化酶可诱导内质网应激反应以及细胞凋亡。
摘要：
三种蛋白酶体抑制剂已通过监管部门批准用于治疗多种多发性骨髓瘤，但耐药性是一个很大的问题；因此，研究人员猜测阻断泛素-蛋白酶体信号通路的上游，是否可克服耐药性。E1泛素化激活酶（UAE）引起了Junling Zhuang等人的注意，其针对UAE的特异性抑制剂TAK-243的疗效和安全性开展研究。
结果发现TAK-243可有效抑制骨髓瘤细胞系的生长、诱导细胞凋亡、激活凋亡蛋白酶，进而降低泛素蛋白偶联物的丰度。同时，多种短寿蛋白（包括p53、MCL-1和c-MYC）更稳定，内质网应激反应通路的ATF6、IRE-1和PERK臂以及氧化应激被激活。
虽然抑制UAE可激活野生型细胞的TP53信号，但在野生型细胞和敲除P53的同基因细胞系中，抑制UAE表现出相似的活性。显而易见，TAK-243克服了细胞系模型对传统药物和新型制剂（包括硼替佐米和卡非佐米）的耐药性，对来源于复发性/难治性骨髓瘤患者的原始细胞表现出抗肿瘤活性。
此外，TAK-243与多种抗骨髓瘤药物具有强烈的协同作用，包括阿霉素、左旋苯丙氨酸氮芥和帕比司他。最后，研究人员还证明了TAK-243对多种与内质网应激相关的活体骨髓瘤模型均具有抗肿瘤活性。
总而言之，本研究表明抑制UAE有望成为治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤的新策略。
原始出处：
Junling Zhuang， et al. Ubiquitin-activating enzyme inhibition induces an unfolded protein response and overcomes drug resistance in myeloma. Blood 2019 ：blood-2018-06-859686； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-06-859686
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