【Nat Commun】阿可替尼+来那度胺+利妥昔单抗治疗R/R侵袭性B-NHL的II期研究

R2A治疗R/R B-NHL

进入利妥昔单抗时代后，利妥昔单抗联合免疫化疗治疗以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为代表的CD20阳性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）可获得较高治愈率，但仍有约40%的患者发生复发/难治（R/R）。伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗R/R DLBCL具有初步疗效但毒性较高，而阿可替尼的选择性高于伊布替尼，或可作为该联合方案中伊布替尼的可靠替代。

随着 DLBCL 发展到更高级的分子学分类，BTK通路已在涉及 BTK 信号传导的 MYD88/CD79B 突变相关“MCD”或“C5”基因亚型中得到强调，这些分子学亚组可能与联合治疗方案的缓解相关。从精准医学的角度来看，发现对该组合有反应的分子学亚群很重要，探索监测联合方案反应的生物标志物对设计进一步的临床试验具有重要意义。

首尔大学医院Youngil Koh教授牵头一项II 期研究，评估了阿可替尼联合利妥昔单抗和来那度胺（R2A方案）治疗 R/R B-NHL 患者的疗效和安全性，还探索了与缓解相关的生物标志物，并将其用于识别可能对 R2A 方案有反应的患者。研究结果近日发表于《Nature Communications》。

研究结果

患者特征

该前瞻性、开放标签、单臂 II 期研究纳入来自12个中心的66例R/R侵袭性B-NHL患者，患者特征见表1。所有患者既往接受过至少一线利妥昔单抗联合方案治疗，4例患者既往接受过自体干细胞移植，1例患者既往接受过基于伊布替尼的联合治疗方案；所有患者既往均未接受过CAR-T细胞治疗。

57例患者有Bcl-2表达数据，其中47例(82.5%)患者Bcl-2高表达。59例患者有Bcl-6表达数据，其中43例(72.9%)患者存在Bcl-6高表达。43例患者有Myc表达数据，其中19例(44.2%)Myc高表达。17例患者为双表达表型（Bcl-2和Myc均高表达）DLBCL。

在第一个周期中接受降低来那度胺剂量15mg/d的前3例患者在第一个周期中均未出现血液学毒性，因此后续周期接受20mg/d。随后入组的患者从第一个周期开始接受来那度胺20mg/d治疗。

治疗和总缓解率（ORR）

治疗为28天/周期，第1天静脉给予利妥昔单抗375 mg/m²，第1-21天口服来那度胺20 mg每日一次，第1-28天口服阿可替尼100 mg每日两次；最多6个周期。对 R2A 方案有反应（定义为 PR 或CR）并完成6个周期联合治疗的患者接受阿可替尼单药维持治疗最多1年。

ORR为54.5%(36例)，CR率为31.8%(21例)。Non-GCB亚型DLBCL患者的ORR为61.7%，GCB亚型DLBCL患者为36.4%，差异无统计学意义(p=0.179)；CR率分别为为36.2%和18.2%，差异无统计学意义(p=0.310)。其他类型的淋巴瘤中，1/3例DLBCL-NOS、1/1例滤泡性淋巴瘤(FL)、1/2例PCNSL、0/2例PMBCL获得缓解。

双表达DLBCL患者的ORR倾向于较低(35.3%)，但CR率达23.5%。年龄、既往治疗线数、诊断时的IPI风险和LDH水平与ORR无关(图1)。在Bcl-2免疫组织化学(IHC)阳性患者中，Myc IHC阳性患者的ORR较Myc IHC阴性患者有降低趋势，但差异无统计学意义[35.3%  vs 68.4%，p=0.093]。4例患者为双打击DLBCL，其中1例患者同时存在MYC、BCL2和BCL6重排；该患者获得CR且PFS为32个月，数据截止时未出现疾病进展；其余3例患者中有1例缓解，3例患者的PFS分别为0.5、1.4和3.3个月。

缓解持续时间及生存期

中位随访9.1个月，从开始治疗到缓解的中位时间为2.0个月。缓解者中位随访19.0个月，中位DoR为12.9个月。数据截止时13例患者仍未进展(图2A)。19例CR、1例PR和1例SD患者接受了阿卡替尼维持治疗。

1年PFS率和OS率分别为33.1%和67.5%，中位PFS为4.4个月(图2B)。未达到中位OS (图2C)。non-GCB和GCB亚型DLBCL的PFS差异无统计学意义(分别为4.5个月和3.9个月，p=0.23)。双表达DLBCL患者的中位PFS为3.9个月。在Bcl-2 IHC阳性患者中，Myc IHC阳性患者的中位PFS为3.9个月，而Myc IHC阴性患者为5.1个月，差异无统计学意义(p=0.29)。

不良事件

39例患者(59.1%)发生不良事件(表2)。22例患者发生血液学不良事件，其中中性粒细胞减少症最常见，其次为血小板减少症。27例患者发生其他不良事件，最常见的是皮疹，其次是瘙痒。≥3级不良反应主要为血液学毒性，部分为其他不良反应。毒性可控，无相关死亡发生。18例患者因血液学不良反应延迟治疗，4例减量治疗。1例患者发生嗜酸性粒细胞增多症伴药物反应和全身症状综合征，尚不确定症状是由药物引起还是由疾病进展引起；但研究者认为进一步使用研究药物对患者无益，因此患者退出研究。

探索性生物标志物分析

42例患者的样本可用于二代测序 (NGS) 分析（图3）。7例患者携带 MYD88 突变，其中6例对 R2A 方案出现客观缓解（3例CR，3例PR），缓解持续时间为2.6个月，但3例 CR 患者缓解持续时间分别达15.0、16.5和19.4个月，且在数据截止时未进展。MYD88 突变患者的中位 PFS 为4.5个月，3例 CR 患者的 PFS 分别为18.2、19.0和21.1个月。2例携带 PIM1 突变的患者对治疗无应答。

由于既往报道CD79A、CD79B和 CARD11 突变与伊布替尼的潜在耐药有关，因此对这些突变进行研究。在2例 CD79B 患者中，1例对治疗无应答，另1例显示 DoR 仅为2.1个月，即使其携带 MYD88 突变。2例携带 CD79A 突变的患者对治疗无应答，而携带 CARD11 突变的1例患者显示CR。

共有2例患者经 LymphGen 分型为 MCD 亚型，其余40例患者无法分型。共有9例患者按 LymphPlex 分型（4例EZB-like-MYC、3例TP53^Mut、1例 BN2-like和1例 MCD-like亚型）。根据两种分类的亚型的患者结局总结见表3。值得注意的是，3例归类为存在NF-κB活化亚型（MCD、MCD-like和 BN2-like亚型）的患者对 R2A 方案有反应。根据各亚型分类的生存结局无差异。

30例患者有可用于 RNA 测序的组织，并在这些患者中进行了细胞来源亚型的表达谱分析。其中ABC、GCB和无法分类亚型分别为13例、11例和6例，ORR 分别为69.2%、54.5%和83.3%，无显著差异 (p=0.613)。根据细胞来源亚型，PFS和 OS 无显著差异。

使用单分子荧光成像评价11例患者组织样本中的 BTK 表达，6例患者显示 BTK 高表达，其余5例显示低表达。值得注意的是，4例治疗缓解的患者中有3例（2例CR，1例PR）显示BTK高表达，而5例 BTK 低表达的患者中有1例缓解。此外，在通过该方法检测到 BTK 高表达的6例患者中，5例通过 D3H5 IHC 分析也确定为BTK高表达，所有6例通过 D6T2C IHC 分析均为 BTK 高表达。在5例 BTK 高表达状态一致的患者中，3例对 BTK 抑制剂有反应。单分子荧光成像显示 BTK 高表达的患者往往比 BTK 低表达的患者 PFS 更长但差异未达到统计学显著性（中位PFS 5.2个月vs 2.0个月，p=0.055）。

总结

该II期研究报道了阿可替尼、来那度胺和利妥昔单抗 (R2A) 联合方案治疗侵袭性R/R B-NHL患者的疗效和安全性。共入组66例患者，主要亚型为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。研究达到主要终点，ORR为54.5%，CR率为31.8%。中位 DoR 为12.9个月，1年 PFS 和 OS 率分别为33.1%和67.5%。AE可控，最常见的 AE 是中性粒细胞减少症 (31.8%)。MYD88突变、已知NF-κB活化的亚型和免疫组化 BTK 高表达的患者缓解较好。

总体而言，R2A 方案在侵袭性 R/R B 细胞 NHL 患者中具有显著疗效，探索性生物标志物提示了与缓解的潜在相关性。应开发基于BTK免疫组化和基因分型的生物标志物，以识别R2A方案可能有效的患者。

参考文献

Park C,et al.Combination of acalabrutinib with lenalidomide and rituximab in relapsed/ refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma: a single-arm phase II trial.Nat Commun . 2024 Mar 30;15(1):2776. doi: 10.1038/s41467-024-47198-4.