GW-ICC 2023：​2023年高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识解读

高甘油三酯血症（HTG）是我国常见的血脂异常类型。流行病学研究表明，HTG 是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及急性胰腺炎的危险因素之一，且与超重 / 肥胖、胰岛素抵抗 /2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾脏病有明确关联。近期，发布的《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》全面阐释了HTG的诊治和管理。

第34届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会（GW-ICC 2023）上，来自复且大学附属华山医院的谢坤教授以《2023高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识解读》为题做精彩演讲，梅斯医学整理重点内容，分享给各位同道。

一、我国HTG患病率

目前，我国人群TG水平逐年升高，成年人中1.7mmol/L≤TG<2.3mmol/L者占比为12%，TG≥2.3mmol/L(HTG)者占比为15%，ASCVD、超重/肥胖、2型糖尿病NAFLD、CKD人群中HTG患病率约为35%-50%。

二、HTG致动脉粥样硬化的机制

心血管疾病是全球的首要死亡原因。血脂异常是 ASCVD 最重要且可纠治的危险因素之一。在血脂异常的管理中，LDL-C是公认的首要危险因素和干预靶标。临床流行病学和孟德尔随机化研究均显示，HTG与动脉粥样硬化密切相关，是心血管剩留风险的主要危险因素之一。

虽然TG本身并不具有直接致动脉粥样硬化的作用，但TRL可直接参与AS的形成，且HTG状态下脂代谢途径和代谢效能发生改变，导致TRL生成过多，同时LDL及高密度脂蛋白（HDL）的结构和功能也发生变化，小而密的LDL增加，HDL参与的胆固醇逆转运和抗氧化能力减弱。血中TRL含有较多胆固醇成分，其中CM残粒中包含的胆固醇成分最高可达LDL所含胆固醇成分的4倍。

因此，HTG是致动脉粥样硬化的TRL颗粒增多的标志，提示动脉粥样硬化风险显著增加。孟德尔遗传学研究发现，基因突变导致的低TG血症与ASCVD风险降低显著相关。杂合子型APOC3基因缺失突变相关的ApoC Ⅲ水平下降能使TG水平降低达50%。纯合子型APOC3基因缺失突变会导致极低的TG水平，即便食用脂肪餐也不会导致TG上升，这类人群的ASCVD风险明显降低。同样，ANGPTL3和ANGPTL4基因功能缺失突变也与TG下降及ASCVD风险降低显著相关。

1，除需关注ASCVD风险外，更需关注急性胰腺炎风险

HTG是急性胰腺炎的第三大病因，仅次于胆道疾病和酒精滥用。HTG相关急性胰腺炎占急性胰腺炎的4%-10%，且HTG有超过酒精滥用成为急性胰腺炎第二大病因的趋势。HTG使胰腺局部FFA水平升高、pH值和微环境发生改变、微循环障碍、炎症反应、钙超载等都是HTG患者中急性胰腺炎发病的机制。HTG与急性胰腺炎的发生有显著的相关性。有研究发现，非空腹TG超过2mmol/L时，胰腺炎风险持续增加；当TG≥5mmol/L时，胰腺炎风险增加8.7倍，远远超过急性心肌梗死风险的增加。在基因突变的HTG患者中，TG水平处于10-20mmol/L时，急性胰腺炎发病率为3%；TG水平＞20mmol/L时，急性胰腺炎发病率为15%；单基因突变的乳糜血症患者发生急性胰腺炎的风险最高。

2，HTG与NAFLD密切相关

近年来，NAFLD及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患病率显著升高，NAFLD中有39%合并HTG。

在营养过剩、胰岛素抵抗状态下，肝脏中VLDL分泌虽增多， 但TG合成远超VLDL 分泌，TG逐步在肝细胞胞浆内沉积，这是导致NAFLD形成的重要原因之一。

2020年亚太肝病研究协会指南建议，将NAFLD的名称更新为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）。

3，HTG与CKD 密切相关

CKD患者中HTG的患病率高达44.4%，HTG是CKD患者中最常见的血脂异常类型。CKD患者出现HTG的原因及主要机制包括：脂肪酸合成增加和LPL活性受到抑制，导致TG降解减少。

三、HTG水平诊断分层及病因筛查

传统的TG采样推荐空腹采血，即禁食12h后采血进行血脂测定，目前大多数国家仍然如此操作，但有些国家（如丹麦）一直采用非空腹血脂。个体内与个体间的TG水平变异均较大，同一个体的TG水平受饮食和不同时间等因素的影响，故同一个体在多次测定时，TG水平可能有较大差异。无论有无血脂异常，餐后TG水平都可升高（约0.3mmol/L）。若非空腹血清TG水平显著升高，则需采集空腹血液标本来检测TG水平。

与空腹血脂检测相比，非空腹血脂检测时抽血更加方便，因此可能会提高患者对降脂治疗和血脂监测的依从性。虽然空腹血脂水平比较稳定，但目前尚无科学证据证明空腹血脂水平优于非空腹血脂水平。其次，进食正常饮食后2-6h，TG水平平均仅升高0.2-0.4mmol/L。此外，非空腹脂质、脂蛋白和载脂蛋白水平（包括LDL-C水平）与心血管风险的关系更为密切，多数人全天有规律地进食，通常仅在早晨禁食数小时，因此非空腹血脂水平是代表平均血脂的更好指标。目前国内尚缺乏非空腹TG诊断标准的流行病学依据，仍以空腹TG检测为主。

HTG的病因包括遗传因素、饮食相关因素、疾病或代谢异常、妊娠以及药物因素。

四、HTG的治疗——生活方式改变

1，运动和减重

推荐每周至少进行150min中等强度运动或75min高强度运动。超重/肥胖者应进一步增加运动量，将体重降至相对合适的范围。

2，营养管理

（1）碳水化合物：多摄入富含膳食纤维、低血糖生成指数的食物，少摄入精制碳水化合物及添加糖的食物。

（2）脂肪：尽量以单不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸，避免摄入反式脂防酸。有胰腺炎风险的重度HTG患者需更严格控制脂肪摄入。

（3）蛋白质：增加蛋白质摄入。高蛋白饮食定义为：蛋白质供能比25%、脂肪供能比30%、碳水化合物供能比45%。

（4）其他饮食推荐：增加新鲜蔬菜和水果的摄入，推荐每日摄入300~500g蔬菜、200~350g水果，多吃豆类及豆制品；建议每周摄入鱼类至少两次或300~500g；限制全脂类奶制品的摄入，尽量避免摄入添加糖的奶制品和饮料；TG<5.7mol/L的患者应适当多摄入坚果，而TG≥5.7mol/L的患者应适当减少坚果的摄入。

（5）间歇性断食疗法也有助于减轻体重、降低TG。

3，限酒和戒酒

建议TG<5.7mol/L的患者限制饮酒，酒精摄入量＜30g/d；TG≥5.7mmol/L的患者需完全戒酒。

五、HTG的治疗——药物治疗

FIELD研究——非诺贝特

一项FIELD研究纳入了9795例未使用降脂药物的糖尿病患者，随机分为非诺贝特治疗组和对照组。研究发现，主要终点事件无显著差异。非致死性心肌梗死减少11%(p=0.010)，冠脉血运重建术减少21% (p=0.003)。在糖尿病合并TG>2.3mmol/L的亚组中，非诺贝特使总心血管风险下降了27% (p-0.05)。

ACCORD血脂研究——非诺贝特

该研究纳入5518例2型糖尿病伴或不伴ASCVD的患者，在辛伐他汀的基础上加用非诺贝特治疗。研究发现，非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心源性死亡未发现显著差异。亚组分析显示在糖尿病合并TG≥2.3mmo/L且HDL≤0.88mmol/L的患者中，非诺贝特治疗组主要终点事件有下降的趋势 (12.4% VS17.3%，p=0.057)。

PROMINENT研究——培马贝特

该研究纳入了10497例轻中度高甘油三酯血症(200mg/dL-499mg/dL)，且HDL≤40mg/dL的2型糖尿病患者。研究的中位随访时间为3.4年，培马贝特降低TG26.2%，降低VLDL25.8%，降低APOCIII 27.6%，然而ApoB升高4.8%，LDL升高12.3%。两组间主要心血管终点事件发生风险差异无统计学意义。

REDUCE IT 研究——ω-3脂肪酸

REDUCEIT研究纳入8179例ASCVD或ASCVD高危患者，经他汀类治疗后LDL(1.06~2.59mmolL)但TG仍较高(1.52~5.63mmolL)；该研究以矿物油为对照，观察IPE4g/d对心血管终点事件的影响，随访4.9年发现IPE治疗组的主要联合终点事件发生风险下降25%。REDUCE IT研究的亚组分析显示复合终点事件发生风险降低了34%。

STRENGTH研究——ω-3脂肪酸

STRENGTH研究纳入了13078例经过他汀治疗的ASCVD或ASCVD高危人群，随机接受每天4g的ω-3脂肪酸(二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的组合)，以玉米油作为安慰剂，平均随访42周。

其他有降TG作用的其他降脂药物

他汀类

1，他汀类药物对TG的降低幅度约为15%~20%；

2，TG正常时，他汀类药物对TG的降低作用不明显；

3，但若存在HTG(TG≥2.3mmol/L)，他汀类药物对TG的降低幅度增加。

4，红曲制剂可降低TG达35%左右。

有降TG作用的非降脂药物

1，肝素：肝素能促进LPL释放，促进TG水解，从而降低TG水平。

2，胰岛素：胰岛素也能增加LPL表达，加速CM和TG降解，可同时降低血糖和TG。

血浆分离

血浆分离包括血浆置换(TPE)和脂蛋白分离(LA)；单次TPE可将TG降低49%~97%，单次LA可将TG降低20%~61%；对于TPE或LA用于治疗极重度HTG，目前尚缺乏高级别的循证医学证据；若HTG相关急性胰腺炎患者经药物治疗24-48h后血清TG仍>11.3mmol/L或降幅未达50%，则建议进行血浆分离治疗。

HTG血症的新兴干预靶点

ANGPTL3由肝脏分泌，主要抑制LPL和内皮细胞酯酶的活性。遗传队列研究表明，ANGPTL3基因功能缺失型突变的表型为TG、LDL-C和HDL-C显著降低，冠状动脉疾病发生风险较普通人群降低34%~41%。因此，抑制ANGPTL3水平能增强LPL的功能，从而促进TG的脂解。目前正在研发的多种ANGPTL3靶向治疗策略，包括ANGPTL3单克隆抗体和ANGPTL3反义寡核苷酸。

六、特殊人群HTG的管理

1，急性胰腺炎用药

1）贝特类药物；

2）ω-3脂肪酸；

3）肝素能促进LPL释放，急性期使用肝素能促进TG脂肪解；

4）胰岛素能增加LPL表达，急性期使用静脉胰岛素降低TG和血糖；

5）急性期在药物治疗24-48小时后，若TG仍≥11.3mmo1/L可考虑行血浆分离。

2，妊娠

1）妊娠前应充分筛查和评估；

2）妊娠状态下因营养摄入增加和体内激素水平变化均可导致TG异常增高；

3）容易合并急性胰腺炎；

4）ω-3脂肪酸能有效并相对安全地降低TG；

5）其次可考虑肝素和静脉胰岛素；

6）贝特类药物可在妊娠中晚期谨慎考虑；

7）必要时行血浆分离。

3，CKD

1）贝特类药物主要通过肾脏清除；

2）贝特类不建议用于3b-5期和透析的患者；

3）肾移植患者需警惕贝特类药物和免疫抑制剂的相互作用；

4）贝特类与他汀联用会增加肾功能损害风险；

5）已经接受他汀治疗的CKD患者，若TG仍高可联用ω-3脂肪酸。

4，青少年

1）查找并纠正继发性因素

2）以生活方式改变为基础

3）贝特类

4）ω-3脂肪酸

5）他汀类

总结

中国人群中HTG患病率高达15%。轻中度HTG的首要风险是ASCVD，重度HTG更需关注胰腺炎风险，HTG也与超重/肥胖、胰岛素抵抗/2型糖尿病、NAFLD及CKD密切相关。

此外，生活方式干预和治疗原发基础疾病是HTG治疗的基础。.以降低TG为主的调脂药物有贝特类药物、处方级ω-3脂肪酸和烟酸类药物，主要用于预防和治疗HTG相关胰腺炎。

接受他汀类药物治疗的ASCVD患者及ASCVD高危人群若仍存在HTG，建议加用处方级ω-3脂肪酸(优选IPE)或贝特类药物(优选非诺贝特)，以降低ASCVD剩留风险。针对特殊人群的HTG应个体化治疗。