Science：CAR-T细胞免疫疗法重要突破

2016-10-28 王英生物通

在慢性感染或癌症患者中，战胜疾病的T细胞往往表现的像一个过度劳累的士兵，它们喘息着、措手不及和犹豫不前，处于一种“衰竭”的状态，这可让疾病继续存在下去。10月27日在《Science》发表的一篇论文中，美国Dana Farber /波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员报道称，在慢性病毒感染小鼠中，衰竭T细胞会被一组根本不同的分子电路所控制，不同于有效对抗感染或癌症的T细胞，这一研究结果指出了一种

在慢性感染或癌症患者中，战胜疾病的T细胞往往表现的像一个过度劳累的士兵，它们喘息着、措手不及和犹豫不前，处于一种“衰竭”的状态，这可让疾病继续存在下去。10月27日在《Science》发表的一篇论文中，美国Dana Farber /波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员报道称，在慢性病毒感染小鼠中，衰竭T细胞会被一组根本不同的分子电路所控制，不同于有效对抗感染或癌症的T细胞，这一研究结果指出了一种方式，可增加CAR T细胞的持久力，CAR T细胞是一种很有前景的癌症免疫治疗形式。

同期在《Science》发表的另一项相关研究中，宾夕法尼亚大学的研究人员和Dana-Farber的科学家报告说，电路中的这些差异在很大程度上不会被一种称为检查点抑制剂的癌症免疫疗法而改变，从而可能关闭了改进这项技术的一条途径。

这两项研究把焦点重新转移到T细胞的表观遗传学——分子开关、加速器和控制基因活性的油门所组成的多层系统。多年来科学家们已经知道，“衰竭”的T细胞中的基因模式，不同于完全致力于对抗疾病的功能性T细胞，但这些差异的实际程度一直是不确定的。

一个明确的区别在于，衰竭T细胞可表达程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1），这会命令它们不要攻击正常的、健康的细胞，而且还可以阻止它们攻击癌变的或慢性感染的细胞。用检查点抑制药物阻断PD-1，从而恢复T细胞杀死癌细胞的“热情”，已成为近十年来最成功的癌症治疗新方法之一。

这篇论文的资深作者、Dana Farber /波士顿儿童的Nicholas Haining说：“衰竭T细胞显示出各种各样的功能性缺陷。它们都瘫痪了，没有火力消灭肿瘤细胞或病毒感染的细胞。对我们来说，在这项研究中的问题是，这些衰竭细胞是代表一种不同类型的T细胞？还是它们仅仅是功能性T细胞的一个‘昏昏沉沉’版本？”

用慢性感染小鼠作为模型，研究人员使用了一种称为ATAC-seq的新技术，来定位基因组的调控区域——这些DNA区域涉及打开和关闭动物衰竭的和功能性的CD8 + T细胞中的基因。

Haining说：“我们发现，衰竭T细胞和功能性T细胞中的调控区景观图从根本上是不同的。有很多时候，一个调控区出现在衰竭T细胞中，但却不在它们的功能性T细胞中，反之亦然。这告诉我们，这两种类型的细胞使用非常不同的线路图，来控制它们的基因活性。”

然后研究人员想知道：去除DNA中一段可刺激PD-1生产的调控区，是否会降低该蛋白的表达。利用CRISPR/Cas9技术，他们剪掉了那个区域，发现PD-1的表达确实下降。

本实验的成功可能为改善CAR T细胞治疗提供了关键。CAR T细胞是从患者中去除的T细胞，研究人员对其进行遗传改造，以产生出一种蛋白质“传感器”，将其靶定到肿瘤细胞，然后再重新注入患者体内。希望这些改造后的T细胞能够更好的追踪癌细胞，特别是白血病。

然而，CAR T细胞的一个缺点在于，它们往往会变得“衰竭”。在这项新研究中所描述的工作表明，虽然T细胞被设计成产生该“传感器”，但它们还可以被重组成去除某些可导致它们表达过量PD-1或其他衰竭基因的遗传线路。由此产生的CAR T细胞不仅能更好地跟踪癌症，而且也能更猛烈地攻击它。

在《Science》同期发表的另一项相关研究中，研究人员探讨了“阻断PD-1检查点是否能重新武装耗尽的T细胞，从表观遗传学的角度来看，使它们更像是功能性T细胞。在第一项研究中，使用慢性感染的小鼠模型，研究人员发现，虽然这种获得性功能发生的很短暂，从它以前衰竭状态的表观遗传学切换，基本上保持不变。

Haining说：“这表明，检查点阻滞所获得的益处，是来自于衰竭T细胞的一个瞬时复苏，而不是它们状态的一个永久性改变。”他继续说，这两项研究的结果表明，还需要对活跃在衰竭T细胞和功能性T细胞中的调控区域进行全面的研究。这种信息将为使用遗传工程或表观遗传学药物来重组T细胞、从而使它们产生更有效的癌症杀手，提供帮助。

作者：王英

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