Science：沈南教授发现ZEB2对狼疮致病性B细胞新亚群ABC细胞谱系特化起关键作用

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫疾病的原型，其特征为自身反应性B细胞的过度活化和自身抗体的大量产生，并伴随全身性的免疫系统紊乱以及靶组织炎症损伤。当前针对B细胞的治疗手段主要包括单抗类药物和靶向B细胞重要通路的抑制剂分子药物，而这些治疗方法往往攻击整体B细胞群，可能会出现两类问题，一是由于保护性的B细胞被清除，病人容易出现感染等副反应；二是缺乏精准的治疗范围，致病性B细胞的靶向效率下降，不能深度清除B细胞，导致部分患者对药物的反应不强，长期预后不佳。因此，鉴定系统性红斑狼疮中致病性的B细胞亚群，并寻找其功能紊乱的调控机制一直是狼疮研究的重点和热点。开展这方面的研究对于开发更精准、有效的治疗策略，同时减少治疗副作用和提高长期预后具有重要意义。

本研究通过对初发狼疮患者进行单细胞测序，全面分析了ABC细胞独特的转录组特征和差异表达的转录因子。结合Cas9基因编辑技术和体外诱导分化体系，成功筛选出调控人和小鼠ABC细胞分化的关键转录因子ZEB2。团队在研究中对罕见病Mowat–Wilson综合症（ZEB2单倍剂量不足）患儿的外周血免疫细胞进行了高维流式分析，发现由遗传突变引起的ZEB2缺陷明显降低了外周血中ABC细胞的比例。在狼疮小鼠模型中观察发现，B细胞中ZEB2缺陷可以减少ABC细胞的累积并缓解自身免疫的表型。

同时，该研究详细揭示了ZEB2在ABC细胞中的调控机制，发现ZEB2能够与Mef2b基因第一个内含子区域的人鼠保守的增强子元件结合，抑制Mef2b基因的表达和其介导的生发中心反应，从而促进ABC途径的滤泡外效应B细胞反应。此外，ZEB2还能够促进ABC特征基因的表达，并调控ABC细胞独特的吞噬功能。通过对表型和机制的综合分析，阐明了ZEB2在决定ABC细胞的谱系特化过程中发挥着关键作用。

该研究还发现ZEB2可以通过影响JAK-STAT信号调控ABC细胞的分化和功能。托法替尼和巴瑞替尼是目前已被批准用于治疗类风关的JAK抑制剂药物。在体外实验中，加入这两种药物均可以有效地减少ABC细胞的分化。研究人员在狼疮小鼠中观察到托法替尼的干预效果，能有效减少ABC细胞的累积和自身抗体水平。通过对托法替尼治疗自身免疫疾病的队列研究，他们发现靶向JAK-STAT通路可以有效降低外周ABC的比例，从而缓解疾病的活动度。这些发现表明ZEB2-JAK-STAT调控轴在ABC诱导分化过程中发挥着重要作用，而干预ZEB2下游的JAK-STAT通路则有望缓解自身免疫疾病的发生和发展。

该研究论文的通讯作者为仁济医院风湿科沈南教授和中-澳个体化免疫学联合研究中心卡罗拉·维努埃萨教授，风湿科助理研究员戴黛、风湿科博士研究生顾霜霜（现为仁济医院内科基地规培医师）和韩夏夏为论文的共同第一作者。仁济医院风湿科主任医师丁慧华、陈盛和郭强对该研究工作做出了重要贡献。

论文链接：

The transcription factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf8531