Front.aging-neurosci-从肠脑轴到脑微生物组的角度理解神经退行性疾病

现已有 20 多项研究表明，减少大脑中的淀粉样蛋白无助于显着改善AD患者的临床结果。近日抗淀粉样泛白抗体Crenezumab宣布临床试验失败，与Aducanumab 一起，成为未能提供临床益处的AD治疗试验中的最新案例。Lecanemab 是一种针对聚集的可溶性和不溶性淀粉样蛋白 β 的人源化免疫球蛋白 γ1 (IgG1) 单克隆抗体，也被证明具有有限的认知益处。但是与这些药物相关的脑水肿、出血和死亡风险也令人担忧，它们的使用需要仔细监测、基因检测和排除疑似脑淀粉样血管病或服用抗凝剂的患者。这些令人失望的治疗进展可能掩盖了大话对微生物群在阿尔茨海默病分子机制中的作用的理解的最新进展。

微生物群在AD和帕金森氏病 (PD)和ALS等相关神经变性中的关键作用最近得到证实。所有这些病症的主要特征包括聚集蛋白（例如 AD 中的淀粉样蛋白β蛋白和 PD中的α突触核蛋白）的沉积、大脑中免疫系统的激活以及活性氧分子的存在，这些分子是不稳定的、具有高反应性和破坏性的。肠道中的微生物群通过不同的分子机制影响所有这些过程。

鼻子、嘴巴和肠道中的微生物会产生功能性细菌淀粉样蛋白，这些蛋白已被证明会导致大脑中神经元蛋白的模板化交叉接种，从而加速神经退行性疾病模型中的大脑淀粉样蛋白沉积。研究表明，微生物群会产生可能参与神经变性的功能性淀粉样蛋白，研究者已经在大鼠中记录了淀粉样蛋白通过迷走神经从肠道进入大脑这一过程。此外，全基因组筛选数据表明，由大肠杆菌和其他细菌制成的功能性细菌淀粉样蛋白与神经元内的神经元淀粉样蛋白共定位，通过交叉接种促进聚集，并在 AD、ALS 和亨廷顿舞蹈症的动物模型中促进疾病进展。

图1 脑肠轴调节的机制

此外，肠道中的功能性细菌淀粉样蛋白被先天免疫系统识别为与病原体相关的分子模式，这已被证明会增加大脑中对神经元淀粉样蛋白的免疫反应并加重功能缺陷。功能性细菌淀粉样蛋白激活Toll样受体1和2、NFkB和iNOS通路，导致神经炎症和氧化毒性增强，这是大脑免疫系统识别神经元淀粉样蛋白的类似途径。并且，大脑中先天免疫系统的激活促进啦 AD模型小鼠中淀粉样蛋白的聚集。

图2 脑肠轴与中枢神经系统的联系

鉴于微生物种群对神经退行性疾病的影响，我们可以推测出，通过微生物种群对调整可以实现对AD等神经退行性疾病的调节。因为人体肠道内的微生物种群可以通过饮食显著改变。研究表明，人类在短短2周内改变饮食可以显着改变肠道细菌种群的性质，从而对健康产生有益影响。这种通过改变饮食来改善健康的努力可以称为“厨房基因疗法”，因为饮食的改变会改变我们体内的细菌群落。

全球范围内许多研究者正在努力开发能够影响肠道微生物群及其代谢产物并有益于人类健康的药物（表1）。

这些将会有影响肠道细菌的药物为大脑提供益处，并不需要药物本身进入血液或穿过血脑屏障。探索这种治疗方法有许多潜在作用途径：益生菌提供活菌；益生元为理想的细菌提供食物。此外，众所周知抗生素对肠道细菌也有很大的影响。也有研究正在探索细菌移植的方法，开发改变细菌代谢对健康有益的药物。例如，桑普森等人表明，口服摄入具有抗淀粉样蛋白作用的多酚对帕金森模型小鼠的行为具有有益影响。也有研究报告了多酚白藜芦醇对肠脑轴具有明显的影响，并对AD等神经退行性疾病结局具有良性改善。