Autophagy：武汉大学王梦龙等团队合作揭示EDIL3/Del-1在预防主动脉夹层的形成的作用机理

主动脉夹层（TAD）是一种严重的疾病，其特征是大量凋亡的血管平滑肌细胞（VSMCs）。EDIL3（也称为Del-1）是一种参与急性炎症中巨噬细胞吞噬作用的分泌蛋白。

2024年7月1日，武汉大学王梦龙、万军与秦娟娟共同通讯在Autophagy在线发表题为“EDIL3/Del-1 prevents aortic disp through enhancing internalization and degradation of apoptotic vascular smooth muscle cells”的研究论文。该研究旨在探讨在TAD过程中，EDIL3是否促进了凋亡VSMCs的内吞和降解。TAD小鼠血清和主动脉组织中的EDIL3水平降低。全身edil3基因敲除（edil3−/−）小鼠和edil3−/−骨髓移植小鼠在β-氨基丙腈单莫呋酸盐（BAPN）诱导的TAD中表现出明显加重，伴随损伤主动脉组织中凋亡VSMCs的增多。

作者利用RAW264.7细胞和骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）进行了体外吞噬作用实验。edil3缺失的吞噬细胞显示出对凋亡VSMCs的内吞和降解效率低下。相反，EDIL3通过与凋亡VSMCs上的磷脂酰丝氨酸（PtdSer）相互作用，并结合巨噬细胞的ITGAV/αv-ITGB3/β3整合素，促进了内吞阶段。此外，EDIL3通过激活LC3相关吞噬（LAP）加速了降解阶段。机械上，在吞噬后，EDIL3通过阻断ITGAV-ITGB3整合素增强了吞噬体内酸性鞘磷脂酶SMPD1的活性，从而促进了由NAPDH氧化酶CYBB/NOX2产生的吞噬体反应性氧化物质（ROS）。此外，外源性EDIL3补充缓解了BAPN诱导的TAD并促进了凋亡细胞的清除。因此，EDIL3可能是预防和治疗TAD的新因子。

胸主动脉夹层（TAD）是一种严重的医学急症，其特征是疾病在急性阶段的迅速进展和重大的发病率。血管平滑肌细胞（VSMCs）是主动脉介质层的主要组成部分，负责维持血管的结构和功能。由于VSMCs的坏死和凋亡导致其丢失，是TAD形成甚至破裂的决定因素。迄今为止，大部分相关研究集中在如何减少VSMCs的过度死亡以促进血管恢复上。然而，这种策略存在局限性。包括泛半胱氨酰蛋白酶抑制剂Q-VD-OPh和其他半胱氨酰蛋白酶抑制剂在内的几种凋亡抑制剂，存在不可避免的副作用。除了抑制VSMCs的凋亡死亡外，增强这些垂死细胞和碎片的清除也是另一种有前途的策略。吞噬作用是通过吞噬性内吞来处理和降解凋亡细胞的过程。在正常情况下，这些凋亡VSMCs可以被检测到，并被周围的巨噬细胞吞噬和消化。然而，缺陷的吞噬作用导致凋亡细胞和碎片在患病组织中积累，触发继发性凋亡后细胞坏死和随后组织坏死的扩展。因此，增强巨噬细胞的吞噬作用能力代表了预防TAD或减缓其发展的可行策略。

模式机理图（图片源自Autophagy）

EDIL3/Del-1（EGF-like repeats and discoidin I-like domains 3）是一种分泌的多功能蛋白质，由三个N端的EGF（表皮生长因子）样重复序列（E1-E3）和两个C端的discoidin I-like结构域（C1-C2）组成。内皮细胞来源的EDIL3主要通过抑制ITGAL和ICAM1依赖的中性粒细胞迁移来调节炎症的启动，而巨噬细胞来源的EDIL3则通过增强吞噬作用来调节炎症的解决。EDIL3有效促进了急性单钠尿酸晶体诱导的腹膜炎中巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬作用。在这方面，EDIL3通过其第二个EGF样重复序列（E2）中的RGD（Arg-Gly-Asp）结构域与巨噬细胞的ITGAV/αv-ITGB3/β3整合素相互作用，并通过其discoidin-like结构域结合凋亡细胞上的“吞噬我”信号磷脂酰丝氨酸（PtdSer），从而使EDIL3充当分子桥梁促进巨噬细胞对凋亡细胞的摄取。

吞噬作用的过程包括三个阶段，即发现凋亡细胞、结合和内吞/降解。迄今为止，没有证据表明分泌蛋白EDIL3参与最终阶段。与最研究的传染性疾病不同，在TAD期间，VSMCs的凋亡比中性粒细胞更为普遍。此外，与中性粒细胞相比，VSMCs体积更大，拥有更多的细胞器，这需要巨噬细胞消耗更多能量来内吞和消化这些垂死细胞。因此，EDIL3这种桥梁分子能否促进巨噬细胞介导的凋亡VSMCs的清除和降解，需要进行详细探讨。

在本研究中，作者发现在β-氨基丙腈单莫呋酸盐（BAPN）诱导的TAD小鼠模型中，血清和主动脉蛋白水平的EDIL3水平降低。作者展示了edil3缺乏加重了TAD的形成和破裂，并且影响了凋亡VSMCs的清除。通过edil3基因敲除、骨髓移植和重组EDIL3（rEDIL3）处理，作者调查了EDIL3在病理性主动脉夹层中的作用。此外，体内和体外的结果表明，EDIL3不仅促进了内吞阶段，还通过激活LC3相关的吞噬（LAP）改善了降解阶段。因此，作者的研究表明，EDIL3治疗可能是预防和治疗TAD的潜在选择。

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