绘真约大咖 | 丛秀峰教授：肺癌患者需关注HER2突变、过表达/扩增，德曲妥珠单抗疗效显著

HER2（ERBB2）基因变异是肺癌的驱动因素之一，其中HER2突变类型最为常见，在中国非小细胞肺癌（NSCLC）中HER2突变占比约 2%-4%，HER2外显子20插入是最常见的突变类型。我国肺癌发生HER2突变的患者以非吸烟、年轻女性腺癌居多。HER2突变NSCLC具有较强的侵袭性，脑转移发生的概率比较高，因此HER2突变的NSCLC患者的生存预后相对较差。近年来，抗体偶联药物（ADC）成为肿瘤治疗的探索热点。

针对基因检测在肺癌患者中的意义，小编整理了几个问题：1.德曲妥珠单抗获批HER2突变晚期肺癌，具体疗效如何？2.HER2突变肺癌患者为何需要关注脑转移？3.晚期肺癌患者为何还需关注HER2过表达/扩增？4.NSCLC患者为何需要关注EGFR ex20ins？5.指南推荐NSCLC分子病理检测的内容包括哪些？哪些患者需要进行检测？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了中国医科大学附属盛京医院——丛秀峰教授，针对上述问题做了简要解答。

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1.德曲妥珠单抗获批HER2突变晚期肺癌，具体疗效如何？

丛秀峰教授：

HER2（ERBB2）基因变异是肺癌的驱动因素之一，其中HER2突变类型最为常见，在中国非小细胞肺癌（NSCLC）中HER2突变占比约 2%-4%，HER2外显子20插入是最常见的突变类型。我国肺癌发生HER2突变的患者以非吸烟、年轻女性腺癌居多。HER2突变NSCLC具有较强的侵袭性，脑转移发生的概率比较高，因此HER2突变的NSCLC患者的生存预后相对较差。近年来，抗体偶联药物（ADC）成为肿瘤治疗的探索热点。2024 年 10 月，NMPA批准德曲妥珠单抗用于治疗存在HER2激活突变且既往至少接受过一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性的NSCLC成人患者。这一项批准是基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05 II期临床试验的积极结果。其中，DESTINY-Lung05是DESTINY-Lung02研究的中国桥接研究，旨在评估德曲妥珠单抗在携带HER2 19/20号外显子突变的转移性非鳞状NSCLC中国患者的疗效和安全性。在评估的 72 名患者当中，客观缓解率（ORR）为 58.3%，其中1名患者达到了完全缓解，41 名患者达到了部分缓解。与DESTINY-Lung02研究结果保持一致，德曲妥珠单抗在经治的HER2突变转移性NSCLC的中国患者中也显示出了具有临床意义的持久缓解和可控的安全性。

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2.HER2突变肺癌患者为何需要关注脑转移？

丛秀峰教授：

研究显示，约有 19% 的HER2突变的NSCLC患者在诊断时就已经出现了脑转移，治疗过程中脑转移的发生率高达 28%，高于KRAS突变型和EGFR突变型患者。携带HER2突变、KRAS突变患者的中位OS均短于携带EGFR突变的肺癌患者，分别是 1.6 年、1.1 年和 3.0 年。此外，有研究显示，外显子20 YVMA插入占HER2突变的 68.4%，并且与基线胸外转移尤其是脑转移发生率升高显著相关。而与非HER2 YVMA变异相比，YVMA插入与更差的化疗结局是相关的。因此，针对HER2突变患者，需要具有血脑屏障渗透力更强的抗癌疗法，尤其是对于HER2 20外显子 YVMA插入的患者。德曲妥珠单抗在HER2突变肺癌脑转移患者中显示出良好的颅内疗效。2023年ESMO大会上，DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02汇总总结显示，德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg和 6.4 mg/kg两个剂量组的确认颅内ORR（IC-cORR）分别是 50% 和 30%，颅内疾病控制率（IC-DCR）分别为 92.9% 和 73.3%，中位颅内缓解持续时间（IC-DOR）分别为 9.5 个月和 4.4 个月。总体而言，在颅内疗效方面，两剂量组数据均显示出良好的颅内应答效果，且 5.4 mg/kg组的颅内疗效更优。

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3.晚期肺癌患者为何还需关注HER2过表达/扩增？

丛秀峰教授：

HER2蛋白过表达在NSCLC中的发生率约为 2.4%-38%，在分化良好的腺癌中更常见。HER2扩增在NSCLC中的发生率为 3%-13%，在未经治疗的NSCLC患者当中，HER2扩增可能与较差的预后相关。此外，HER2扩增也是某些NSCLC患者对EGFR TKIs产生获得性耐药的机制。针对与HER2过表达或扩增肺癌患者，目前国内尚无获批的有效靶向药物可用。2024 年 4 月，FDA加速批准德曲妥珠单抗用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤，成为首个不限癌种的、针对HER2靶点的ADC。2024 年WCLC大会重磅公布了DESTINY-Lung03研究第 1 部分ID研究结果，数据分析截至 2024 年 4 月 1 日，36 例HER2过表达NSCLC患者接受 5.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗，由研究者评估确认的ORR为 44.4%，12 个月疾病控制率（DCR）为 77.8%，中位缓解持续时间（DOR）是 11 个月，中位无进展生存期（PFS）为 8.2 个月，中位总生存（OS）是 17.1 个月。该研究结果证实，德曲妥珠单抗可改善HER2过表达的NSCLC的预后，疗效超过了目前的标准疗法，有望为此类患者带来新的选择。对于HER2扩增肺癌，相关的数据很少。有病例报道，既往接受靶向治疗后继发HER2扩增的肺癌患者接受抗HER2 ADC获益。因此，晚期肺癌患者不仅应关注HER2突变，还需要关注HER2过表达/扩增，最大限度地探索靶向治疗机会。

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4.NSCLC患者为何需要关注EGFR ex20ins？

丛秀峰教授：

EGFR基因突变是我国肺癌人群最常见的致癌驱动突变，发生率超 50%。EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）的发生率约为 0.3%-2.9%，居EGFR基因突变的第 3 位，仅次于19号外显子缺失突变（ex19del）和21号外显子L858R点突变（L858R）。携带EGFR ex20ins NSCLC患者的临床特征与EGFR常见突变患者类似，多见于不吸烟的女性肺腺癌患者。与EGFR常见突变的患者相比，EGFR ex20ins患者整体预后较差。EGFR ex20ins变异类型较多，不同变异形式在治疗方案选择和疗效反应方面可能存在差异。总体来说，携带EGFR ex20ins的NSCLC患者对于EGFR-TKI药物是原发耐药，针对EGFR ex20ins阳性NSCLC患者的新型靶向药物在临床研究中显示了良好疗效，并已有靶向药物获得NMPA批准在国内上市。2024 年CSCO指南针对IV期的EGFR ex20ins NSCLC患者的一线治疗，III级推荐埃万妥单抗联合含铂双药化疗；后线治疗，I级推荐舒沃替尼，III级推荐埃万妥单抗。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）》将EGFR ex20ins作为必检的位点。

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5.指南推荐NSCLC分子病理检测的内容包括哪些？哪些患者需要进行检测？

丛秀峰教授：

随着NGS的不断广泛应用，NSCLC当中越来越多的与治疗相关的基因以及位点被发现。国内外指南推荐NSCLC患者进行多种分子变异的检测，检测内容主要分为靶向治疗和免疫治疗相关分子变异。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）》指出，NSCLC靶向治疗相关基因检测中推荐开展的必检基因包括 EGFR、ALK、ROS1、MET第14号外显子跳跃突变、RET、BRAF和NTRK；扩展基因突变包括KRAS、HER2突变，MET扩增/过表达、NRG1/2等。免疫治疗相关分子病理标志物包括PD-L1蛋白表达、微卫星不稳定性（MSI）以及肿瘤突变负荷（TMB）。具体来说，晚期非鳞状NSCLC患者推荐行靶向治疗相关基因检测；不吸烟的晚期鳞癌活检患者，推荐行靶向治疗必检基因检测；NSCLC患者，如拟行免疫治疗，推荐行PD-L1免疫组织化学检测；拟进行术前新辅助靶向治疗的肺腺癌患者，推荐行EGFR和ALK检测；非鳞状NSCLC术后患者（IB-IIIA）推荐行EGFR基因检测和ALK基因检测；根治性治疗后完全缓解的NSCLC患者，建议检测MRD。