Aging Cell：淋巴瘤药物依鲁替尼可以缓解AD表型
2021-03-13 haibei MedSci原创
阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，发病后通常进展缓慢，逐渐恶化。尽管目前关于AD的研究众多，但AD的确切病理机制和有效的治疗策略仍不清楚。
阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，发病后通常进展缓慢，逐渐恶化。尽管目前关于AD的研究众多，但AD的确切病理机制和有效的治疗策略仍不清楚。
AD以两种神经病理症状为特征：淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和神经纤维缠结（NFTs）。Aβ是由淀粉样β前体蛋白（APP）的蛋白分解加工产生的，Aβ的积累会损害记忆力，减少树突棘的形成，增加神经炎症和tau病。
在正常的单体形式下，蛋白tau在稳定微管方面起着重要作用。然而，在病理条件下，高磷酸化的tau从微管上脱落，被泛素化，并聚集成成对的螺旋纤维结构（PHFs）。PHFs可以造成神经毒性和突触NFTs，导致树突棘丢失、认知功能障碍，最后进展为神经退行性疾病。
尽管目前，Aβ和NFTs影响突触和认知功能的分子机制尚未完全阐明，但抑制和/或防止Aβ积累和tau的高磷酸化的药物可能对AD的靶向治疗有用。
已有的报道显示，细胞淋巴瘤药物依鲁替尼（ibrutinib）可以在体外和体内调节LPS诱导的神经炎症，但其对阿尔茨海默病（AD）病理和认知功能的影响尚未研究。最近，研究人员探究了依鲁替尼在两种AD小鼠模型中的影响。
在5xFAD小鼠中，注射依鲁替尼可以通过促进APP裂解的非淀粉样蛋白生成途径，显著降低Aβ斑块水平，减少Aβ诱导的神经炎症反应，并通过降低磷酸化环蛋白依赖性激酶-5（p-CDK5）的水平，显著下调tau的磷酸化。
重要的是，在PS19小鼠中注射依鲁替尼也缓解了tau介导的神经炎症和tau磷酸化。
在5xFAD小鼠中，依鲁替尼改善了长期记忆和树突棘数量，而在PS19小鼠中，依鲁替尼没有改变短期和长期记忆，但促进了树突棘的生成。有趣的是，依鲁替尼对树突棘发生的诱导依赖于磷酸肌苷3-激酶（PI3K）的磷酸化。
总的来说，该研究结果表明，依鲁替尼可以调节AD相关病理和认知功能，可能是AD的潜在疗法。
原始出处：
Hyun‐ju Lee et al. Ibrutinib modulates Aβ/tau pathology, neuroinflammation, and cognitive function in mouse models of Alzheimer's disease. Aging Cell (2021).
作者：haibei
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