Clin Exp Hypertens：抑制 DYRK1A 通过抑制 STAT3/Pim-1/NFAT 通路来减弱肺动脉高压的血管重塑

研究背景：

肺动脉高压（PAH）是一种进展性且致命的肺血管疾病，其特点是肺动脉的阻塞性重塑，导致肺动脉阻力增加，最终引发呼吸和右心室衰竭。PAH的一种常见类型是由慢性低氧性肺病和高山病引起的低氧诱导型PAH。尽管多种细胞参与肺血管的重塑，但肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）在缺氧条件下从静止状态转变为高增殖和抗凋亡状态是其中最核心的变化。因此，寻找参与PASMCs表型转变的新因子可能为逆转肺动脉重塑和改善PAH治疗提供新的治疗靶点。

研究方法和结果：

在研究中，我们关注了双特异性酪氨酸调节激酶1A（DYRK1A），这是一个CMGC激酶家族成员，编码于人类第21染色体唐氏综合症关键区域。DYRK1A参与多种生物学过程，包括细胞增殖、存活和分化。在多种恶性肿瘤中，DYRK1A的异常表达已被观察到，而其通过调节细胞增殖和存活促进肿瘤生长。DYRK1A还在控制神经前体和胰岛β细胞增殖方面发挥关键作用，并在血管生成和心肌肥大方面发挥负调控作用。

我们的研究发现，在缺氧条件下，DYRK1A在PASMCs中得到上调。通过药物harmine抑制DYRK1A，我们有效减缓了PAH中的血管重塑。从机制上看，DYRK1A通过激活STAT3/Pim-1/NFAT途径促进了PASMCs的增殖和存活，从而推动了肺动脉重塑。这一发现揭示了DYRK1A在肺动脉重塑中的新角色，为治疗PAH提供了潜在的治疗靶点。

研究结论：

综合研究结果，DYRK1A在PAH的发病机制中扮演着关键的角色。其在PASMCs中的上调与肺动脉重塑密切相关，而通过药物抑制DYRK1A，特别是使用harmine，可有效减缓血管重塑过程。机制研究进一步揭示了DYRK1A通过激活STAT3/Pim-1/NFAT途径推动PASMCs的增殖和存活，进而促进肺动脉重塑。因此，DYRK1A被确定为治疗PAH的有效治疗靶点。这一研究为未来开发新的PAH治疗策略提供了基础，为深入了解PAH分子机制奠定了重要基础。

原始出处：

Lan C, Fang G, Qiu C, Li X, Yang F, Yang Y. Inhibition of DYRK1A attenuates vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension via suppressing STAT3/Pim-1/NFAT pathway. Clin Exp Hypertens. 2024 Dec 31;46(1):2297642. doi: 10.1080/10641963.2023.2297642. Epub 2023 Dec 26. PMID: 38147409.