Nature Genetics：揭示免疫治疗新篇章：五大潜在因素助力免疫检查点抑制剂（CPI）疗效精准预测

引言

免疫检查点抑制剂（CPI）的应用为癌症治疗带来了革命性的突破，尤其在一些难治性肿瘤如黑色素瘤和非小细胞肺癌中展现出显著疗效。然而，尽管CPI在临床上取得了成功，但其疗效并非普遍适用于所有患者。只有部分患者对CPI治疗产生积极的响应，而另一些患者则表现为无效或有限的疗效。导致这一差异的关键在于肿瘤本身及其微环境的多样性。为了进一步揭示患者对CPI响应的潜在机制，研究者们着手探索影响CPI疗效的生物标志物。

目前已有多项研究提出了潜在的CPI响应预测因子，例如肿瘤突变负荷（TMB）、程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平、以及肿瘤微环境中的免疫细胞浸润程度。然而，这些标志物之间可能存在相互重叠和关联性，尚不清楚有多少独立的生物标志物确实在预测CPI疗效中发挥作用。

9月12日Nature Genetics的研究报道“Five latent factors underlie response to immunotherapy”，通过无偏分析，整合基因组、转录组和临床数据，以识别与CPI响应和患者生存期密切相关的潜在因素。该研究纳入了479名患有转移性肿瘤的患者，采用全基因组测序（WGS）和全转录组测序（RNA-seq）技术，系统分析了患者的基因突变、基因表达、以及与免疫反应相关的特征。研究结果发现，CPI疗效和患者生存期的关键驱动因素可以归纳为五个独立的潜在因素：肿瘤突变负荷（TMB, Tumor Mutation Burden），T细胞有效浸润（T Cell Effective Infiltration），转化生长因子-β（TGF-β, Transforming Growth Factor-Beta）活性，既往治疗（Prior Treatment），肿瘤增殖潜力（Proliferative Potential）。

通过对这五个潜在因素的深入分析，研究人员能够对不同类型的肿瘤进行系统分类，从而更好地预测患者对CPI治疗的响应情况。进一步的验证研究表明，这五个潜在因素不仅在原始研究队列中适用，还在六个独立的患者队列中得到了广泛验证，涵盖了多种癌症类型。

这五个潜在因素为当前和未来关于CPI响应和生存期的生物标志物研究提供了框架。基于这些因素，未来可以开发更加精准的个体化治疗方案，提高CPI治疗的成功率，并减少治疗的副作用和经济负担。这一研究为癌症免疫治疗的进一步优化奠定了基础，并为未来在临床中应用多变量模型预测CPI疗效提供了方向。

免疫检查点抑制剂（CPI）是近年来癌症治疗领域的重要突破，通过抑制肿瘤细胞对免疫系统的逃逸机制，CPI在一些肿瘤类型中取得了显著疗效。然而，并非所有患者都能从中获益，疗效的差异性引发了对潜在生物标志物的探索。该研究旨在通过基因组、转录组和临床数据的整合分析，识别与CPI响应密切相关的生物标志物，并验证其在多个独立队列中的普适性。

研究使用了来自HMF-CPI数据库的479名转移性肿瘤患者的全基因组测序（WGS）和全转录组测序（RNA-seq）数据。研究提取了27,923个特征，包括单核苷酸变异、拷贝数变异、结构变异、肿瘤突变负荷（TMB）、免疫浸润细胞类型、TGF-β活性、既往治疗情况和肿瘤增殖潜力等。研究通过无监督聚类和回归分析，将这些特征归为五个潜在因素，并通过多个独立队列验证这些因素的广泛适用性。

从HMF-CPI队列中提取特征的过程，重点展示了研究中如何从479名接受免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的转移性肿瘤患者的样本中提取和分析基因组、转录组以及临床数据（Credit: Nature Genetics）

研究中的患者样本包括5,000多个转移性肿瘤患者，其中479名患者接受了CPI治疗。研究生成了超过27,000个特征用于分析，并通过多变量模型验证了这些特征与CPI响应和生存期的关联性。研究结果在六个独立验证队列中得到了广泛验证，这些队列包括不同类型的肿瘤患者，进一步证明了研究发现的普适性。

通过无偏分析，研究者揭示了与CPI响应密切相关的五个潜在因素，这些因素能够预测患者的治疗效果，并为个性化免疫治疗提供了依据。

免疫检查点抑制剂（CPI）治疗响应密切相关的三个潜在因素，并通过分析这些因素对患者生存期和治疗效果的影响，揭示了它们在不同肿瘤类型中的应用（Credit: Nature Genetics）

与患者生存期密切相关的两个潜在因素，并进一步分析了这些因素如何影响接受免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的患者的生存结果（Credit: Nature Genetics）

肿瘤突变负荷（TMB, Tumor Mutation Burden）

TMB是指肿瘤中的突变数量，研究表明TMB越高，患者对CPI的响应越好。TMB高的患者通常生存期更长，表明高TMB能够激发更强的免疫反应。这一结果通过多个独立验证队列的分析得到了支持。

T细胞有效浸润（T Cell Effective Infiltration）

T细胞是肿瘤免疫反应的关键，研究发现T细胞浸润多的患者对CPI响应更好，生存期更长。在该研究中，T细胞浸润与多个基因集的表达呈显著正相关，验证了T细胞在肿瘤免疫监控中的重要性。

转化生长因子-β（TGF-β, Transforming Growth Factor-Beta）

活性TGF-β在肿瘤微环境中的活性是CPI疗效的负面因素。研究表明，TGF-β活性高的患者生存期较短，表明高TGF-β活性抑制了免疫系统的有效反应。降低TGF-β活性可能提高CPI疗效。

既往治疗历史（Prior Treatment History）

患者的既往治疗对CPI响应有显著影响。研究发现，接受过更多化疗或放疗的患者对CPI响应较差，可能是由于这些治疗削弱了患者的免疫系统，或者导致肿瘤细胞更具抗性。

肿瘤增殖潜力（Proliferative Potential）

肿瘤增殖能力较强的患者通常预后较差，表现为较短的生存期。研究表明，肿瘤增殖潜力与CPI响应呈负相关，增殖能力越强的肿瘤对CPI疗效越低。

对独立队列中的潜在因素进行验证的结果，旨在评估这些潜在因素在不同患者群体和肿瘤类型中预测免疫检查点抑制剂（CPI）治疗效果和生存期的广泛适用性（Credit: Nature Genetics）

研究结果不仅验证了TMB、T细胞浸润和TGF-β活性等传统生物标志物的作用，还发现了肿瘤增殖潜力和既往治疗对CPI响应的独特影响。

通过多变量模型预测患者对免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的响应和生存期的结果（Credit: Nature Genetics）

这项研究为癌症免疫治疗中的生物标志物提供了新的见解，并首次系统地揭示了影响CPI疗效的五个潜在因素。这些因素为未来开发个性化的癌症治疗方案奠定了基础，帮助医生根据患者的具体生物特征制定更加精准的治疗计划，提高治疗的成功率并减少副作用。

总之，该研究通过对大规模患者队列的全面分析，揭示了肿瘤微环境、基因组和既往治疗对CPI疗效的复杂影响，为未来的癌症免疫治疗提供了新的思路。

参考文献

Usset J, Rosendahl Huber A, Andrianova MA, Batlle E, Carles J, Cuppen E, Elez E, Felip E, Gómez-Rey M, Lo Giacco D, Martinez-Jimenez F, Muñoz-Couselo E, Siu LL, Tabernero J, Vivancos A, Muiños F, Gonzalez-Perez A, Lopez-Bigas N. Five latent factors underlie response to immunotherapy. Nat Genet. 2024 Sep 12. doi: 10.1038/s41588-024-01899-0. Epub ahead of print. PMID: 39266764.

https://www.nature.com/articles/s41588-024-01899-0