【柳叶刀血液学】多发性骨髓瘤T细胞衔接双特异性抗体的耐药机制及克服策略

现成的靶向BCMA、GPRC5D和FcRH5的T细胞重定向双特异性抗体在多发性骨髓瘤中具有较高疗效且毒性可控。目前有三种双特异性抗体被美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤(teclistamab和elranatamab靶向肿瘤相关抗原BCMA, talquetamab靶向GPRC5D)，还有更多的双特异性抗体处于临床开发的后期阶段。T细胞重定向双特异性抗体同时结合多发性骨髓瘤细胞上的抗原(如BCMA、GPRC5D和FcRH5)和T细胞上的CD3，导致T细胞向肿瘤募集，随后是T细胞活化和脱颗粒，并消除肿瘤细胞。

给药剂量和分子形式，包括结合亲和力、特异性靶向表位和免疫原性，都可以调节双特异性抗体的疗效和耐受性。

此外，并非所有患者对双特异性抗体都有反应，部分患者在最初的反应后可能会产生双特异性抗体耐药。导致双特异性抗体耐药的机制是多因素的，包括肿瘤相关特征、T细胞特征和免疫抑制性肿瘤微环境。此外，既往治疗也可能对双特异性抗体治疗的疗效有较大影响，机制包括诱导抗原丢失(用不同的BCMA靶向治疗方式连续靶向BCMA可能增加无反应或早期复发的风险)、调节T细胞计数和T细胞健康度，或选择耐药肿瘤克隆。

肿瘤相关因素包括高肿瘤负荷、表达T细胞抑制性配体和抗原丢失等；由抗原逃逸引起的耐药可以通过同时用靶向两种肿瘤相关抗原来预防，包括使用三特异性抗体（例如ISB 2001、JNJ-79635322、SAR442257）或联合两种双特异性抗体。对双特异性抗体的原发性耐药与基线T细胞功能受损有关，长期暴露于双特异性抗体与慢性T细胞刺激可进一步加重T细胞功能障碍，可能导致疾病控制失败；通过靶向抑制或共刺激通路对T细胞耗竭进行治疗性干预（包括联合治疗、其他双特异性抗体形式、新的给药策略、有限期治疗、早线治疗等）可提高双特异性抗体介导的抗肿瘤活性。此外免疫抑制微环境也有助于双特异性抗体耐药；抗CD38抗体有望联合双特异性抗体，因为它们具有消除CD38+免疫抑制细胞的潜力。

总之，更好地理解疾病反应缺失的机制可为优化多发性骨髓瘤的T细胞活性和双特异性抗体疗效提供新的见解。

参考文献

Mechanisms of resistance against T-cell engaging bispecific antibodies in multiple myeloma: implications for novel treatment strategies.Lancet Haematol . 2024 Jul 18:S2352-3026(24)00186-8. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00186-8.